Anos depois do game original, Drake se vê envolvido em outra grande caça a tesouro. Ele se alia a dois sócios para encontrar pistas deixadas pelo explorador veneziano Marco Polo a respeito da mítica cidade de Shangri-La e suas riquezas escondidas.
Claro que muitas traições, reviravoltas e combates acontecem no decorrer da trama, em situações que lembram bastante as vistas nos filmes do herói de chapéu e chicote criado por Steven Spielberg e George Lucas.