A história é a "conclusão épica" para a história começou em Mass Effect e continuou em Mass Effect 2, bem como a conclusão do Comandante Shepard história 's. eram esperados escolhas do jogador em jogos anteriores para ter uma muito impacto mais significativo sobre o enredo do que as escolhas em Mass Effect tinha em Mass Effect 2. Como Mass Effect 3 é o fim da trilogia, os desenvolvedores não foram constrangidos pela necessidade de permitir que a história a divergir, mas também continuar para a próxima capítulo. Esta foi a resultar em uma história que diverge em muito diferentes conclusões baseadas em ações do jogador nos dois primeiros capítulos.

Ao longo de Mass Effect 3, Comandante Shepard estará trazendo as civilizações da galáxia juntos como aliados para ter de volta a Terra e repelir a invasão Ceifador. As escolhas do jogador ao longo não só Mass Effect 3, mas toda a trilogia, vai afetar o destino dessas civilizações e as terminações o jogador pode receber.