Em Metal Gear Solid 4, o jogador (Solid "Old" Snake) deve mover-se de maneira furtiva e inteligente. O jogo usa uma visão em terceira pessoa com movimentação livre da câmera, mas também permite jogar livremente no modo em primeira pessoa, além de uma visão sobre o ombro que pode ser mudada tanto para o lado direito como para o esquerdo. O sistema de combate corpo-a-corpo ("Close Quarter Combat", ou "CQC"), já famoso na série, foi totalmente remodelado.

Muitos elementos de jogabilidade dos títulos anteriores voltaram de forma inovadora: o jogador utiliza uma nova forma de camuflagem chamada "Octocamo", que substitui o sistema de camuflagem utilizado em Metal Gear Solid 3, onde suas cores e texturas são alteradas conforme o ambiente (como um polvo, daí o nome) permitindo ao seu portador misturar-se com o ambiente em apenas alguns segundos. Um novo aparelho em forma de tapa-olho, chamado "Solid Eye", substitui os vários binóculos e intensificadores de imagem dos títulos anteriores e, além do clássico disfarce da caixa de papelão, temos um barril de aço. Este barril é capaz de suportar disparos de armas de fogo e pode ser usado para rolar e derrubar seus inimigos, deixando-os inconscientes por um curto período de tempo, entretanto, deixa Snake enjoado se for usado excessivamente.

O jogo está cheio de flashbacks (fotos de eventos passados, lugares, ou personagens) que explicam brevemente os fatos ocorridos nos jogos anteriores e como eles se relacionam com os eventos de MGS4. Com o novo patch adicionado ao jogo o jogador é recompensado com um troféu caso veja todos os flashbacks.